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NGS精准指导:ALK V1180L伴SCLC转化双重耐药,洛拉替尼治疗获益

NGS精准指导:ALK V1180L伴SCLC转化双重耐药,洛拉替尼治疗获益

导语

从非小细胞肺癌(NSCLC)到小细胞肺癌(SCLC)的组织学转化是EGFR突变型NSCLC使用EGFR-TKI治疗时的常见耐药机制,发生率约为4-14%。相对而言,ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的现象要少得多。迄今为止,文献中似乎只有11篇关于ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的病例报道,见表1。大多数情况下,患者在发生SCLC转化后,靶向治疗或化疗的效果有限,疾病会快速进展。表1. 关于ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的病例报告汇总

近日,安徽省胸科医院徐宁教授团队和徐玲玲教授团队合作,首次报道了一个病例:一例ALK阳性NSCLC患者,在接受阿来替尼治疗耐药后,组织学发生SCLC转化,使用NGS检出ALK V1180L获得性突变,患者经EP方案化疗无效后,经洛拉替尼治疗获得疾病缓解。该病例为ALK阳性SCLC转化患者的靶向治疗提供了参考。相关研究成果已发表于Lung Cancer(IF=5.3)。

病例详情

2022年4月首次确诊,基因检测发现EML4-ALK融合,予阿来替尼治疗

患者基本信息:男性,52岁,因“咳嗽3月余“入院就诊。

胸部CT(2022-3-24):左肺下叶占位,考虑肺癌伴纵隔及左肺门淋巴结转移,双肺结节,心包腔积液。

经皮肺穿刺活检(2022-4-2):组织学形态结合免疫组化结果CK5/6(-)、CK7(+)、CK(+)、Ki-67(约50%+)、P40(-)、TTF-1(+)、Napsin-A(-)、Syn(+)、CD56(+)、CgA(-)、ALK(D5F3)(+),符合浸润性低分化癌,倾向为浸润性腺癌伴神经内分泌分化。

临床诊断:左肺下叶肺腺癌伴神经内分泌分化,IVB期(cT3N2M1),伴多发骨转移及脑转移。

PD-L1免疫组化检测(2022-4-5):PD-L1表达阴性(TPS<1%)。

基因检测(2022-4-5):组织送检NGS发现EML4-ALK融合(V3型,丰度28.6%)、KRAS G12D突变、TP53突变、RB1突变、PIK3CA突变。患者未行进一步治疗。图1. NGS检测结果提示EML4-ALK融合

治疗经过(2022-5-9):口服恩沙替尼12d后转院就诊,因医保原因于2022-5-21更换为阿来替尼继续治疗,未见明显不适。1月后复查肺部、颅内病灶明显缩小,疗效评价PR,后多次复查评估肿瘤稳定。图2. 阿来替尼治疗后复查肺部及颅内病灶明显缩小

2023年2月复诊CT疾病进展,发生SCLC组织学转化,基因检测提示ALK V1180L继发耐药突变,予洛拉替尼治疗,病灶缩小

复查结果(2023-2-1):复查胸部CT示肺部病灶进展,头颅MRI示颅内病灶进展。

气管镜检查(2023-2-6):组织学形态结合免疫组化结果肿瘤细胞CK (核旁点灶状+)、TTF-1(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki-67(约90%+)、CD3( -)、CD20(-) 提示转化为小细胞癌。图3. 气管镜活检病理结果提示小细胞癌转化

治疗经过(2023-2-9):停服阿来替尼,行依托泊苷+顺铂(EP)化疗1程,有2级消化道反应。

基因检测(2023-2-14):组织送检NGS发现EML4-ALK融合(V3型,丰度46.33%)、ALK V1180L突变、TP53突变、RB1突变等,TMB 11.3 muts/Mb,MSS型。图4. NGS检测结果提示ALK V1180L继发耐药突变

治疗经过(2023-3-3):2023-3-3复查左肺病灶与前相仿。2023-3-6行EP化疗第2程,左胸部出现不适感。2023-3-14开始洛拉替尼100mg QD靶向治疗,3日后出现发热、腹泻不适,发热最高体温38.9℃,腹泻每日2-3次水样便。2023-3-20就诊,考虑上呼吸道感染、消化道反应,继续洛拉替尼治疗,复查CT示左肺不张较老片加重,伴有左侧胸腔积液,对症处理后发热、腹泻改善。2023-4-14胸部CT示左肺病灶缩小、左侧胸腔积液减少,随后头颅MRI示颅内病灶缩小。2023-5-12胸部CT示左肺病灶继续缩小,伴有1级双下肢浮肿,生活质量明显改善。图5. 洛拉替尼治疗后复查肺部及颅内病灶明显缩小

患者诊疗流程总结

结语

本研究验证了洛拉替尼对携带ALK V1180L突变的ALK阳性SCLC转化患者的治疗效果,并进一步强调了ALK-TKI耐药后重新评估患者基因突变的重要性。此外,该案例还提示我们,如果在ALK-TKI耐药后发生SCLC转化的患者中发现驱动突变,靶向治疗可能仍然有效。

本研究使用了世和基因百迈康®Panel。

参考文献

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[2] Davis JL, Vargas SO, Rudzinski ER et al. Recurrent RET gene fusions in paediatric spindle mesenchymal neoplasms. Histopathology 2020; 76; 1032–1041

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作者: admin

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